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藥品上市許可持有人安全性評(píng)價(jià)技術(shù)

指導(dǎo)原則

為指導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱“持有人”）開(kāi)展藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則中“藥品上市后安全性評(píng)價(jià)”包括持有人按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》開(kāi)展的信號(hào)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)，以及監(jiān)管部門根據(jù)藥品上市后監(jiān)測(cè)情況要求持有人開(kāi)展的信號(hào)評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)。

本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，隨著藥物警戒科學(xué)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)和要求將不斷完善。

• 評(píng)價(jià)目標(biāo)

藥品上市后發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題來(lái)源于各種途徑，包括持有人通過(guò)常規(guī)信號(hào)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的、監(jiān)管部門監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的、從媒體或投訴等渠道獲知的。常見(jiàn)的安全性問(wèn)題多與信號(hào)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)/事件有關(guān)，也可能涉及影響藥品的風(fēng)險(xiǎn)因素或藥品使用問(wèn)題等。在啟動(dòng)安全性評(píng)價(jià)前，通常需要分析或預(yù)判安全性問(wèn)題的性質(zhì)，確定評(píng)價(jià)維度或提出假設(shè)，進(jìn)一步明確評(píng)價(jià)的具體目標(biāo)。評(píng)價(jià)人員可能從以下方面考慮安全性問(wèn)題的性質(zhì)和評(píng)價(jià)目標(biāo)：

非預(yù)期不良反應(yīng)/事件：評(píng)價(jià)目標(biāo)主要是確認(rèn)藥品與不良反應(yīng)/事件之間的關(guān)聯(lián)性，即使用藥品是否會(huì)發(fā)生或增加該不良反應(yīng)/事件的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)已確認(rèn)時(shí)，通常還需要對(duì)不良反應(yīng)/事件的發(fā)生特征(如頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間)、發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義或臨床后果等進(jìn)行評(píng)價(jià)或討論。

影響藥品風(fēng)險(xiǎn)的因素：對(duì)藥品已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，安全性問(wèn)題可能聚焦于影響該風(fēng)險(xiǎn)的某種或某些因素，如高危人群、藥用輔料、合并用藥等，此時(shí)評(píng)價(jià)的目標(biāo)是確認(rèn)該因素增加藥品發(fā)生已知或已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

藥品使用問(wèn)題：與安全性相關(guān)的藥品使用問(wèn)題通常包括藥品的濫用、誤用、用藥錯(cuò)誤等，評(píng)價(jià)的目標(biāo)一般是使用問(wèn)題存在的原因、程度及其對(duì)藥品安全性的影響。

其他安全性問(wèn)題：藥品安全性問(wèn)題情況復(fù)雜，評(píng)價(jià)目標(biāo)需要根據(jù)問(wèn)題的性質(zhì)和內(nèi)容來(lái)確定。對(duì)于監(jiān)管部門要求開(kāi)展的評(píng)價(jià)，建議就評(píng)價(jià)目標(biāo)與監(jiān)管部門進(jìn)行充分溝通。

• 資料來(lái)源

評(píng)價(jià)人員應(yīng)當(dāng)盡可能廣泛地收集信息和證據(jù)資料用以支持評(píng)價(jià)。一般情況下，國(guó)內(nèi)外信息資料均應(yīng)當(dāng)收集。對(duì)于國(guó)外暴露的安全性問(wèn)題，在國(guó)內(nèi)證據(jù)不足以支持評(píng)價(jià)且無(wú)法明確國(guó)內(nèi)外安全性差異的情況下，可以依據(jù)國(guó)外證據(jù)開(kāi)展評(píng)價(jià)。對(duì)于藥品使用相關(guān)的安全性問(wèn)題，則應(yīng)側(cè)重于國(guó)內(nèi)使用的安全性證據(jù)。

信息和證據(jù)資料的主要來(lái)源包括：藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、科學(xué)文獻(xiàn)、研究和調(diào)查、專家經(jīng)驗(yàn)、藥品說(shuō)明書(shū)、監(jiān)管部門網(wǎng)站等。評(píng)價(jià)人員應(yīng)當(dāng)在藥物警戒工作中注意對(duì)評(píng)價(jià)資源的探索和積累，掌握各類資料的內(nèi)容、特點(diǎn)、可靠性及獲取方法，為評(píng)價(jià)工作儲(chǔ)備技術(shù)資源。

• 藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)

持有人在上市后藥物警戒活動(dòng)中通過(guò)自主收集以及接收國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)反饋的不良反應(yīng)/事件報(bào)告而形成的數(shù)據(jù)庫(kù)（以下簡(jiǎn)稱“藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)”）是上市后安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。必要時(shí)，上市前藥物警戒活動(dòng)中收集的病例資料、國(guó)外監(jiān)管部門公開(kāi)的不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（如烏普薩拉中心VigiBase數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)食品藥品管理局FAERS數(shù)據(jù)、歐洲藥品管理局EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)）也可以用于評(píng)價(jià)。

在安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中，對(duì)個(gè)例報(bào)告的分析主要聚焦于安全性問(wèn)題相關(guān)病例（以下簡(jiǎn)稱“關(guān)注病例”），因此應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)注病例進(jìn)行全面檢索和篩選。為獲取更全面的病例，可能需要納入具有相同或相似醫(yī)學(xué)意義或有醫(yī)學(xué)關(guān)聯(lián)的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行檢索，例如檢索“粒細(xì)胞缺乏”病例，除了使用“粒細(xì)胞缺乏”作為檢索詞外，還需要使用“粒細(xì)胞減少”“粒細(xì)胞降低”等相關(guān)術(shù)語(yǔ)來(lái)檢索和篩選病例。可參考標(biāo)準(zhǔn)MedDRA查詢（SMQs）來(lái)制定檢索策略。病例篩選應(yīng)考慮自發(fā)報(bào)告的局限性，不應(yīng)以信息缺失為由將可能相關(guān)的病例一概剔除。對(duì)于資料不全的關(guān)鍵病例應(yīng)盡可能開(kāi)展調(diào)查；在信息不足的情況下，可參考具備一定醫(yī)學(xué)專業(yè)判斷能力的初始報(bào)告者對(duì)不良反應(yīng)/事件的判斷。

• 科學(xué)文獻(xiàn)

科學(xué)文獻(xiàn)是開(kāi)展上市后評(píng)價(jià)不可或缺的證據(jù)資料，包括公開(kāi)和未公開(kāi)發(fā)表的國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊論文、學(xué)位論文、會(huì)議報(bào)告、權(quán)威出版物等。評(píng)估人員應(yīng)通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外業(yè)界公認(rèn)和廣泛使用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)獲取此類資料。與安全性相關(guān)的文獻(xiàn)類型主要包括：不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道、不良反應(yīng)病例系列、觀察性研究、臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)綜述、薈萃分析（又稱“Meta分析”）、藥品利用研究等。

文獻(xiàn)檢索應(yīng)盡可能全面，減少漏檢。在可能的情況下，通過(guò)寬泛的檢索策略可以獲得更多的文獻(xiàn)，例如以通用名稱和商品名稱進(jìn)行檢索。為獲得最佳檢索結(jié)果，應(yīng)當(dāng)在檢索前對(duì)文獻(xiàn)檢索策略進(jìn)行探索。檢索范圍、策略、文獻(xiàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)記錄，獲取的相關(guān)文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)保存全文。

• 研究和調(diào)查

評(píng)價(jià)人員應(yīng)當(dāng)審查持有人既往開(kāi)展或參與開(kāi)展的可能與安全性相關(guān)的各類研究，包括上市前和上市后開(kāi)展的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究等。一些與安全性相關(guān)的調(diào)查或分析項(xiàng)目也可能為評(píng)價(jià)工作提供有用的信息。

如果當(dāng)前獲得的所有資料不足以為評(píng)價(jià)提供支撐，持有人可考慮開(kāi)展新的研究。研究目的和方法應(yīng)當(dāng)根據(jù)評(píng)價(jià)需要解決的問(wèn)題科學(xué)設(shè)計(jì)，并組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)研究方案進(jìn)行論證。對(duì)于監(jiān)管部門要求開(kāi)展的評(píng)價(jià)，如果開(kāi)展研究可能影響既定評(píng)價(jià)進(jìn)度，應(yīng)當(dāng)提前與監(jiān)管部門溝通。

• 專家經(jīng)驗(yàn)

藥品安全性涉及多學(xué)科領(lǐng)域，在評(píng)價(jià)過(guò)程中應(yīng)聽(tīng)取相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?jiàn)。各學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜覒{借其豐富的知識(shí)儲(chǔ)備和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為評(píng)價(jià)工作提供多方面的技術(shù)支持，如疑難病例討論、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)、研究方案制定、說(shuō)明書(shū)修訂，以及對(duì)藥品臨床療效、安全性、治療地位、使用情況的咨詢等。

專家包括持有人內(nèi)部專家和外部專家，當(dāng)內(nèi)部專家涉及的知識(shí)領(lǐng)域不足以支持評(píng)價(jià)時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)尋求外部專家的幫助?？梢酝ㄟ^(guò)專家顧問(wèn)咨詢、專家咨詢會(huì)等方式獲取外部專家的意見(jiàn)。專家參與評(píng)價(jià)的情況應(yīng)當(dāng)有記錄，如會(huì)議紀(jì)要、專家意見(jiàn)表等。

• 藥品說(shuō)明書(shū)

藥品說(shuō)明書(shū)是監(jiān)管部門批準(zhǔn)的載明藥品重要信息的法定文件。原研企業(yè)掌握著藥品研發(fā)和上市后使用的重要資料，其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)包含當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品安全性的全面認(rèn)知。通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)或新批準(zhǔn)上市的藥品，其說(shuō)明書(shū)一般涵蓋了較新的安全性信息。相同活性成分、給藥途徑的不同企業(yè)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，或相同靶點(diǎn)、藥理作用機(jī)制的同類品種說(shuō)明書(shū)也可能提供有用的信息。此外還可以參考美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本等國(guó)家或區(qū)域的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)以及其他藥品說(shuō)明性質(zhì)的文件。

• 監(jiān)管部門網(wǎng)站

國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管部門網(wǎng)站是管理當(dāng)局發(fā)布藥品安全性信息的重要載體?？勺们闄z索中國(guó)、美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本等國(guó)家或區(qū)域藥品監(jiān)管部門官方網(wǎng)站。在評(píng)價(jià)國(guó)外暴露的安全性問(wèn)題時(shí)，需要首先了解國(guó)外風(fēng)險(xiǎn)暴露的原因和評(píng)估證據(jù)，美國(guó)、歐盟等藥品監(jiān)管當(dāng)局網(wǎng)站經(jīng)常會(huì)提供詳細(xì)的評(píng)估資料和評(píng)估報(bào)告。藥品監(jiān)管部門公布的藥品上市前審評(píng)報(bào)告、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃也可能提供較為全面的藥品安全性資料。

• 其他來(lái)源

其他可以支持評(píng)價(jià)的信息資源還包括權(quán)威醫(yī)學(xué)或藥學(xué)書(shū)籍（如中國(guó)藥典臨床用藥須知、新編藥物學(xué)、馬丁代爾大藥典、醫(yī)藥學(xué)教科書(shū)），臨床醫(yī)學(xué)指南或共識(shí)，各類醫(yī)療或藥品數(shù)據(jù)庫(kù)及其應(yīng)用軟件等。

• 評(píng)價(jià)考慮要素

安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)以保障患者用藥安全為目標(biāo)，遵循科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的原則。安全性評(píng)價(jià)目標(biāo)的確定、信息的收集、證據(jù)資料的審查和分析等過(guò)程均應(yīng)當(dāng)圍繞關(guān)注的安全性問(wèn)題進(jìn)行，評(píng)價(jià)結(jié)論及風(fēng)險(xiǎn)管理措施也應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)對(duì)關(guān)注問(wèn)題的觀點(diǎn)和解決方案。本指導(dǎo)原則提供了安全性評(píng)價(jià)中一些常見(jiàn)問(wèn)題的考慮要素，但并不能涵蓋對(duì)所有問(wèn)題的考量。評(píng)價(jià)人員在評(píng)價(jià)過(guò)程中應(yīng)積極思考、大膽假設(shè)、科學(xué)求證、謹(jǐn)慎歸因，以高度責(zé)任感開(kāi)展藥品安全性評(píng)價(jià)工作。

• 評(píng)價(jià)非預(yù)期不良反應(yīng)/事件

分析個(gè)例報(bào)告中藥品與事件的因果關(guān)系是非預(yù)期不良反應(yīng)/事件評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)人員應(yīng)當(dāng)盡可能收集相關(guān)病例，包括藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)以及其他來(lái)源的病例，逐一進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)。因果關(guān)系評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)、客觀的原則。需要注意，雖然基礎(chǔ)疾病、合并用藥等因素可能干擾因果關(guān)系的判斷，但不應(yīng)將這些因素一概作為排除因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)。在信息不足的情況下，可參考具備一定醫(yī)學(xué)專業(yè)判斷能力的初始報(bào)告者的評(píng)價(jià)意見(jiàn)。

除個(gè)例因果關(guān)系評(píng)價(jià)外，還應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)注病例進(jìn)行詳細(xì)的匯總分析，了解患者特征（如年齡、基礎(chǔ)疾病、既往病史等）、用藥特征（如使用方法、用藥劑量）、不良反應(yīng)/事件特征（如嚴(yán)重性、臨床表現(xiàn)、可逆性、轉(zhuǎn)歸），分析可能的影響因素。在可行的情況下，還可針對(duì)安全性問(wèn)題將關(guān)注藥品與同類藥品進(jìn)行比較，以獲得更全面的證據(jù)資料。

旨在驗(yàn)證藥品與不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性的安全性研究是評(píng)價(jià)非預(yù)期不良反應(yīng)/事件需要收集的關(guān)鍵證據(jù)。此類研究多為定量的觀察性研究，包括隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、單純病例研究、生態(tài)學(xué)研究等。當(dāng)多個(gè)研究結(jié)果不一致或都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采取薈萃分析可能得到更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)結(jié)果。

在流行病學(xué)資料支持的情況下，將適應(yīng)癥人群疾病的背景發(fā)生率與藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率進(jìn)行比較，以及合理解釋不良反應(yīng)/事件的發(fā)生機(jī)制，同樣有助于明確藥品與事件的相關(guān)性。疾病的背景發(fā)生率盡量獲取權(quán)威數(shù)據(jù)并明確出處。不良反應(yīng)/事件發(fā)生率不應(yīng)以自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)來(lái)計(jì)算，建議嘗試獲取臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究中的結(jié)果。事件的發(fā)生機(jī)制可以從藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程、藥物相互作用、理化性質(zhì)等方面進(jìn)行探究，關(guān)注與作用機(jī)制相關(guān)的研究或研究者的討論。

評(píng)價(jià)人員最終應(yīng)給出藥品與不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性的總體結(jié)論，例如使用藥品是否可能增加某不良反應(yīng)/事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

• 評(píng)價(jià)藥品風(fēng)險(xiǎn)的影響因素

藥品風(fēng)險(xiǎn)的影響因素（以下簡(jiǎn)稱“風(fēng)險(xiǎn)因素”）是指可能引起藥品安全風(fēng)險(xiǎn)、增加風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度的原因或條件，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、并用藥品或藥物溶媒、藥品的儲(chǔ)存條件、使用方式等。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)可以為制定合理的風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施提供依據(jù)。例如，歐盟評(píng)估認(rèn)為甲潑尼龍注射劑輔料成份中的乳糖可能還含有牛奶蛋白的微量成分，并可能引發(fā)某些患者對(duì)甲潑尼龍的過(guò)敏反應(yīng)，因此要求企業(yè)替換該輔料來(lái)降低過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)因素多以假設(shè)形式提出，但要確證風(fēng)險(xiǎn)因素的存在，還需要證據(jù)的支持。個(gè)例報(bào)告在提示風(fēng)險(xiǎn)因素方面有重要作用，例如通過(guò)對(duì)關(guān)注病例的特征分析，或進(jìn)行簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（如分層卡方檢驗(yàn)、多因素回歸法統(tǒng)計(jì)分析）可能發(fā)現(xiàn)某些風(fēng)險(xiǎn)因素，但在確證因素與風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性方面還存在局限性或價(jià)值有限。

定性或定量的分析性研究方法可為風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)提供更加科學(xué)的證據(jù)，例如病例對(duì)照研究（包括自身病例對(duì)照研究）、隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、多個(gè)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)等。應(yīng)當(dāng)充分檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的相關(guān)研究，如果無(wú)法獲取有價(jià)值的證據(jù)，持有人可考慮開(kāi)展研究工作。

• 評(píng)價(jià)藥品使用相關(guān)問(wèn)題

與藥品使用相關(guān)的安全性問(wèn)題包括藥品的濫用、誤用、用藥錯(cuò)誤、超說(shuō)明書(shū)用藥等。此類評(píng)價(jià)中，個(gè)例病例報(bào)告仍是評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，應(yīng)盡量收集藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)中的個(gè)例病例并進(jìn)行分析，關(guān)注使用問(wèn)題產(chǎn)生的原因、程度以及對(duì)藥品整體安全性的影響。

檢索藥品使用相關(guān)問(wèn)題的個(gè)例報(bào)告，評(píng)價(jià)人員需要首先定義與使用問(wèn)題相關(guān)的概念或標(biāo)準(zhǔn)（如濫用、誤用、用藥錯(cuò)誤等），再制定科學(xué)的檢索策略。應(yīng)當(dāng)注意，在檢索藥物警戒數(shù)據(jù)時(shí)，除了檢索“不良反應(yīng)”字段外，還可能需要檢索或參考報(bào)告的其他信息，如用法用量、治療疾病、不良反應(yīng)過(guò)程描述等。

文獻(xiàn)檢索中除關(guān)注不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道外，還應(yīng)關(guān)注與使用問(wèn)題相關(guān)的研究、調(diào)查、綜述類型的文章，從中獲取有價(jià)值的信息。必要時(shí)持有人應(yīng)開(kāi)展針對(duì)使用單位、用藥人群的調(diào)查和研究。

• 對(duì)藥品獲益的考慮

藥品的安全性是相對(duì)于獲益的，藥品安全性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可能影響藥品獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的重要風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品的獲益進(jìn)行分析。

與藥品上市前評(píng)價(jià)不同，上市后安全性評(píng)價(jià)中的獲益分析更側(cè)重比較藥品的治療優(yōu)勢(shì)或劣勢(shì)，分析藥品的治療地位，從而在安全性問(wèn)題較為嚴(yán)重的情況下，為藥品能否上市或保留其適應(yīng)癥、適用人群尋求支持。對(duì)獲益的分析經(jīng)常要考慮的內(nèi)容包括疾病的特征、藥品的治療優(yōu)勢(shì)或藥品的可替代性。

疾病（一般為藥品適應(yīng)癥）特征包括疾病的流行病學(xué)特征（發(fā)病率、患病率等）、自然病史（自限性疾病、慢性和進(jìn)展性疾病、間歇性加重疾病等）、疾病預(yù)后、高危人群等。對(duì)疾病特征的分析有益于正確看待藥品的獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡，例如當(dāng)用于治療自限性疾病的藥品出現(xiàn)致命風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，該風(fēng)險(xiǎn)通常會(huì)被認(rèn)為是不可被接受的。

治療優(yōu)勢(shì)是指藥品在療效、劑型、給藥方式、治療人群、安全性、耐受性、依從性等方面優(yōu)于其他同類或相同治療領(lǐng)域藥品的突出特征。在證明藥品有治療優(yōu)勢(shì)時(shí)，一般應(yīng)將該藥品與同類別或同領(lǐng)域藥品進(jìn)行全面比較，而不是僅與個(gè)別藥品進(jìn)行比較。因此首先應(yīng)當(dāng)對(duì)同類或相同治療領(lǐng)域的藥品進(jìn)行概述，提供比較的背景，闡明所評(píng)價(jià)藥品與其他藥品相比的優(yōu)越性及特殊性。

在藥品風(fēng)險(xiǎn)可能大于獲益并考慮撤市或廣泛限用時(shí)（如僅用于二線治療或某些特殊人群），應(yīng)當(dāng)開(kāi)展藥品的可替代性分析，即藥品撤市或限用后，相同治療領(lǐng)域有哪些其他治療選擇（包括化學(xué)藥、中藥、生物制品及其他非藥品治療方式），是否影響藥品的可及性。涉及兒科用藥的，還應(yīng)就相同年齡段兒科用藥的可及性進(jìn)行探討。

對(duì)藥品的獲益分析也應(yīng)當(dāng)提供適當(dāng)?shù)淖C據(jù)，必要時(shí)納入相關(guān)專家的意見(jiàn)。例如在證明藥品療效或?qū)ι钯|(zhì)量的改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供可靠的臨床試驗(yàn)結(jié)果、權(quán)威的臨床診療指南等。

• 評(píng)價(jià)結(jié)論和措施

無(wú)論安全性證據(jù)是否充足，安全性評(píng)價(jià)都必須有評(píng)價(jià)結(jié)果和結(jié)論。評(píng)價(jià)結(jié)果是對(duì)安全性問(wèn)題及其關(guān)鍵證據(jù)和分析結(jié)果的總結(jié)，例如某非預(yù)期不良反應(yīng)/事件的發(fā)生特征、頻率、影響因素，或某安全性研究定性或定量的分析結(jié)果等。評(píng)價(jià)結(jié)論則要聚焦到關(guān)注的安全性問(wèn)題及評(píng)價(jià)目標(biāo)上，以高度總結(jié)的形式對(duì)所有結(jié)果及證據(jù)指向進(jìn)行概括，得出對(duì)藥品安全性問(wèn)題的當(dāng)前的認(rèn)知，并給出獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的綜合結(jié)論。

評(píng)價(jià)的最終目標(biāo)是為風(fēng)險(xiǎn)管理提供技術(shù)支持。除非評(píng)價(jià)結(jié)論顯示藥品不存在風(fēng)險(xiǎn)隱患，否則均應(yīng)當(dāng)提出風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并適當(dāng)說(shuō)明采取措施的依據(jù)或理由。風(fēng)險(xiǎn)管理建議通常包括加強(qiáng)上市后監(jiān)測(cè)、開(kāi)展上市后研究（包括主動(dòng)監(jiān)測(cè)）、修訂藥品說(shuō)明書(shū)、采取特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施、申請(qǐng)注銷藥品批準(zhǔn)證明文件等。

• 評(píng)價(jià)報(bào)告

藥品安全性評(píng)價(jià)報(bào)告是對(duì)安全性問(wèn)題的分析過(guò)程及結(jié)果的具體呈現(xiàn)，主要包括評(píng)價(jià)的背景和目標(biāo)、藥品及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)概述、證據(jù)資料分析、評(píng)價(jià)結(jié)果和結(jié)論等。

評(píng)價(jià)報(bào)告是技術(shù)性資料，應(yīng)做到層次清晰、邏輯嚴(yán)密、語(yǔ)言精練。評(píng)價(jià)人員應(yīng)當(dāng)緊密圍繞安全性問(wèn)題和評(píng)價(jià)目標(biāo)來(lái)選擇和利用證據(jù)資料，防止過(guò)多羅列與分析結(jié)果無(wú)關(guān)的內(nèi)容。評(píng)價(jià)結(jié)果應(yīng)與證據(jù)資料相呼應(yīng)，評(píng)價(jià)結(jié)論應(yīng)與評(píng)價(jià)目標(biāo)相對(duì)應(yīng)，避免上下脫節(jié)。報(bào)告撰寫人員應(yīng)當(dāng)反復(fù)斟酌報(bào)告內(nèi)容和語(yǔ)言表達(dá)，力爭(zhēng)為報(bào)告審閱人員提供一目了然卻又經(jīng)得起推敲的高水平報(bào)告。

評(píng)價(jià)報(bào)告沒(méi)有固定的格式，持有人可以根據(jù)自身需求制定報(bào)告模板。出于監(jiān)管部門審閱的要求，本指導(dǎo)原則給出了評(píng)價(jià)報(bào)告的參考框架及撰寫要求（見(jiàn)附件），在向監(jiān)管部門提交評(píng)價(jià)報(bào)告時(shí)建議參照使用。

• 質(zhì)量保障

持有人應(yīng)當(dāng)不斷完善藥品安全性評(píng)價(jià)相關(guān)制度與規(guī)程，建立安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。同時(shí)為評(píng)價(jià)工作提供適當(dāng)資源和資金支持，如國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索資源、上市后研究經(jīng)費(fèi)。

持有人應(yīng)當(dāng)配備或調(diào)配具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)等專業(yè)知識(shí)或背景的人員開(kāi)展藥品安全性評(píng)價(jià)工作。評(píng)價(jià)人員在藥物警戒工作中應(yīng)注意收集案例、積累經(jīng)驗(yàn)，主動(dòng)探索評(píng)價(jià)方法，不斷提升評(píng)價(jià)能力。

藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)指導(dǎo)和監(jiān)督安全性評(píng)價(jià)工作的全過(guò)程，必要時(shí)與監(jiān)管部門就評(píng)價(jià)工作進(jìn)行溝通。藥品安全委員會(huì)有責(zé)任協(xié)調(diào)公司內(nèi)部評(píng)價(jià)資源，審議評(píng)價(jià)結(jié)論及建議，并作出風(fēng)險(xiǎn)管理決策。

附：藥品上市后安全性評(píng)價(jià)報(bào)告參考框架及撰寫要求

附

藥品上市后安全性評(píng)價(jià)報(bào)告參考框架

及撰寫要求

第一部分 摘要

概述評(píng)價(jià)的原因、目標(biāo)、方法、結(jié)果、結(jié)論、建議等。

第二部分 正文

一、概述

主要包括評(píng)價(jià)的起因、關(guān)注的安全性問(wèn)題、評(píng)價(jià)目標(biāo)、評(píng)價(jià)的起止時(shí)間等，必要時(shí)可簡(jiǎn)述評(píng)價(jià)的過(guò)程、參與人員以及其他與評(píng)價(jià)相關(guān)的信息。

二、藥品（和疾?。?/span>的基本情況

介紹藥品及疾病的背景信息，旨在為報(bào)告審閱人員提供必要的知識(shí)儲(chǔ)備，從而更好地理解評(píng)價(jià)報(bào)告的內(nèi)容。

藥品的基本情況：藥品用于治療的基本信息，如藥理作用、適應(yīng)癥、適用人群等；藥品上市和銷售信息，如批準(zhǔn)及上市的時(shí)間、近3-5年銷量及估算使用人數(shù)或市場(chǎng)份額等；藥品的管理狀態(tài)，如納入基本藥、非處方藥、麻醉精神藥、興奮劑、醫(yī)保、集采等目錄情況；藥品的參比制劑或原研企業(yè)、仿制藥通過(guò)質(zhì)量療效一致性評(píng)價(jià)情況；藥品重要的安全性信息，如已知的重要風(fēng)險(xiǎn)、國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門或持有人針對(duì)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)采取的措施等。

疾病的基本情況：藥品適應(yīng)癥或不良反應(yīng)/事件如果涉及不常見(jiàn)疾病，應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)單描述疾病的基本概念，如發(fā)病機(jī)制、主要癥狀、影響因素、預(yù)后等，必要時(shí)應(yīng)提供診斷方法（如果對(duì)個(gè)例評(píng)價(jià)有關(guān)鍵作用）、治療方法、發(fā)病率或患病率等信息。重要信息或數(shù)據(jù)應(yīng)簡(jiǎn)述來(lái)源，或以參考文獻(xiàn)形式明確出處。根據(jù)報(bào)告內(nèi)容需要，疾病的背景信息也可以在報(bào)告的其他部分討論。

三、資料分析

簡(jiǎn)要概述評(píng)價(jià)方法，如資料來(lái)源、分析方法、相關(guān)定義或標(biāo)準(zhǔn)等，并對(duì)證據(jù)資料進(jìn)行詳細(xì)分析。評(píng)價(jià)報(bào)告中盡量呈現(xiàn)與安全性問(wèn)題關(guān)聯(lián)性高、證據(jù)強(qiáng)度高、能夠支持評(píng)價(jià)結(jié)論的信息和資料。必要時(shí)，還應(yīng)對(duì)證據(jù)的強(qiáng)度、充分性、局限性進(jìn)行客觀評(píng)述。

證據(jù)資料可以按照其來(lái)源（例如藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)、研究與調(diào)查等）或類型（如病例分析、流行病學(xué)研究、專家經(jīng)驗(yàn)等）呈現(xiàn)。一般情況下，在各類證據(jù)資料（包括統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)）后面應(yīng)當(dāng)有簡(jiǎn)明的評(píng)述，表明分析的結(jié)果或評(píng)價(jià)人員的觀點(diǎn)。

對(duì)于藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，建議首先對(duì)被評(píng)價(jià)藥品的所有不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括藥品總體不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量，不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)（SOC）及各器官系統(tǒng)占比、主要不良反應(yīng)表現(xiàn)和例次等。

對(duì)于文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，報(bào)告中應(yīng)說(shuō)明文獻(xiàn)的檢索策略（數(shù)據(jù)庫(kù)、檢索時(shí)間范圍、檢索詞和檢索式等，可作為附件）、納排標(biāo)準(zhǔn)、納入文獻(xiàn)類型及數(shù)量，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)分析。文獻(xiàn)分析評(píng)價(jià)方法應(yīng)當(dāng)根據(jù)評(píng)價(jià)的目標(biāo)和內(nèi)容、納入文獻(xiàn)的情況來(lái)確定，一般可采用描述性分方法，對(duì)篩選出的文獻(xiàn)逐篇審閱，并匯總分析描述，必要時(shí)對(duì)關(guān)鍵研究證據(jù)進(jìn)行具體描述（如研究目的、方法、結(jié)果和結(jié)論）；也可采用系統(tǒng)綜述、薈萃分析等循證學(xué)方法開(kāi)展文獻(xiàn)評(píng)價(jià)。

四、結(jié)果和討論

呈現(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)果及對(duì)結(jié)果的適當(dāng)解釋，或呈現(xiàn)支持評(píng)價(jià)結(jié)論的關(guān)鍵因素。結(jié)果部分不應(yīng)引入前文中未提及的新概念或未分析的新數(shù)據(jù)。

五、結(jié)論及建議

呈現(xiàn)最終的評(píng)價(jià)結(jié)論。例如“當(dāng)前證據(jù)表明，X藥品與X事件之間存在可能的相關(guān)性”或“使用X藥品可能引起X事件升高的風(fēng)險(xiǎn)”。對(duì)于無(wú)法得出明確結(jié)論的，也應(yīng)當(dāng)對(duì)本次評(píng)價(jià)有結(jié)論性的表述，例如“當(dāng)前證據(jù)尚無(wú)法明確使用X藥品與發(fā)生X風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，需要進(jìn)一步……。”獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論可表述為“根據(jù)當(dāng)前獲得的所有證據(jù)，使用X藥品的獲益（或風(fēng)險(xiǎn)）大于風(fēng)險(xiǎn)（或獲益）”。

風(fēng)險(xiǎn)管理建議應(yīng)當(dāng)具體，并恰當(dāng)?shù)卣f(shuō)明理由。對(duì)于建議修訂藥品說(shuō)明書(shū)的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明重點(diǎn)修訂內(nèi)容，并附具體修訂方案及逐條修訂理由；建議采取特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明措施的具體內(nèi)容及采取該措施的原因，并將藥物警戒計(jì)劃/風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃作為報(bào)告附件；對(duì)于需要進(jìn)一步開(kāi)展研究的，應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)要說(shuō)明開(kāi)展研究的相關(guān)考慮，并將研究計(jì)劃或研究方案作為報(bào)告附件。相關(guān)計(jì)劃或方案不能及時(shí)提供的，應(yīng)進(jìn)行解釋并明確提交時(shí)間。

第三部分 參考文獻(xiàn)

參考文獻(xiàn)按照文獻(xiàn)引文的標(biāo)準(zhǔn)格式提供。所有參考文獻(xiàn)在正文中應(yīng)有標(biāo)引。對(duì)評(píng)價(jià)有重要價(jià)值的文獻(xiàn)，建議以附件形式提供全文，非中文語(yǔ)言應(yīng)翻譯為中文，并附原文。

第四部分 附件

附件多的，應(yīng)首先提供附件目錄，再逐一列出各項(xiàng)附件。附件應(yīng)包括聯(lián)系人和聯(lián)系方式，本企業(yè)最新版藥品說(shuō)明書(shū)，重要參考文獻(xiàn)全文，其他正文中標(biāo)注的附件。正文中內(nèi)容過(guò)長(zhǎng)的部分（例如超過(guò)1頁(yè)的表格或原始資料等）建議以附件形式呈現(xiàn)。